Les cellules qui tapissent nos vaisseaux sanguins peuvent, dans certaines conditions, se transformer en un autre type cellulaire pour acquérir de nouvelles fonctions. Utile lors du développement embryonnaire, ce phénomène est délétère à l’âge adulte et favorise l’apparition de plusieurs maladies vasculaires. À l’institut Pasteur de Lille, une équipe Inserm vient d’identifier un acteur clé de ce processus, qui pourrait constituer une cible thérapeutique.
La paroi interne des vaisseaux sanguins est tapissée de cellules (dites endothéliales) capables de se transformer en un autre type cellulaire (cellules mésenchymateuses) pour acquérir de nouvelles propriétés et exercer des fonctions différentes. Cette transition endothélio-mésenchymateuse est physiologique durant la vie embryonnaire : elle permet le bon développement du système cardiovasculaire. Mais après la naissance, ce processus est délétère : il conduit à une modification des propriétés des vaisseaux qui peut favoriser certaines maladies comme la fibrose cardiaque, l’athérosclérose, l’hypertension pulmonaire, ou encore la dissémination de cellules cancéreuses. À l’institut Pasteur de Lille, l’équipe Inserm Atip-Avenir d’Anna Rita Cantelmo étudie les mécanismes moléculaires associés à cette transition, avec à terme l’objectif de proposer des solutions préventives ou thérapeutiques. Dans une nouvelle étude, la chercheuse et son équipe viennent de montrer que l’entrée du calcium dans les mitochondries, les petites centrales énergétiques de la cellule, conditionne cette transition.
Des modèles in vitro et in vivo
Son équipe a tout d’abord utilisé trois modèles de cellules en culture différents, qui mimaient tous la transition endothélio-mésenchymateuse, pour rechercher les gènes surexprimés au cours de ce processus. Dans chaque modèle, les chercheurs ont étudié l’expression de l’ensemble des gènes, cellule par cellule. Les résultats, concordants entre les trois modèles, ont mis en évidence la surexpression de 156 gènes. Parmi eux, les plus surexprimés sont notamment impliqués dans le fonctionnement des mitochondries et le transport du calcium. En testant leur rôle dans la transition endothélio-mésenchymateuse, les chercheurs ont constaté que l’un d’eux conditionnait à lui seul ce processus : appelé MCU (pour mitochondrial calcium uniporter), ce gène code pour un canal qui permet l’entrée de du calcium dans les mitochondries. Bloquer son activité empêche la transition endothélio-mésenchymateuse, tandis que sa surexpression est associée à un pic de calcium dans les mitochondries et à une accélération du processus.
L’équipe a ensuite validé cette observation in vivo, dans un modèle embryonnaire de poisson-zébre : « La surexpression de MCU est bien nécessaire à la transition endothélio-mésenchymateuse et au développement harmonieux du cœur de ce petit poisson », clarifie Anna Rita Cantelmo. Les chercheurs ont également mesuré le niveau d’expression de ce canal dans des tissus de patients atteints d’ischémie des membres inférieurs qui présentaient une transition endothélio-mésenchymateuse. Là encore, un excès de MCU a bien été retrouvé.
Une piste thérapeutique
« À ce stade, nous ne savons pas pourquoi l’entrée massive de calcium est nécessaire à la transition endothélio-mésenchymateuse. Nous supposons qu’elle déclenche des modifications métaboliques nécessaires à la cellule pour modifier son comportement », propose Anna Rita Cantelmo qui a commencé à vérifier cette hypothèse avec son équipe. En attendant, cette découverte ouvre déjà de nouvelles perspectives thérapeutiques pour limiter la transition endothélio-mésenchymateuse et le risque de pathologies associées à ce phénomène : « Des petites molécules qui inhibent l’absorption du calcium mitochondrial ont déjà été expérimentées pour traiter des maladies comme le cancer et les maladies neurodégénératives, explique Anna Rita Cantelmo. Elles pourraient également être efficaces pour traiter les troubles vasculaires. Cela reste à tester. »
Anna Rita Cantelmo dirige l’équipe Inserm Atip-Avenir Rôle de la plasticité dans les cellules endothéliales et reprogrammation métabolique dans les maladies au sein de l’unité Récepteurs nucléaires, maladies métaboliques et cardiovasculaires (unité 1011 Inserm/Institut Pasteur/Université de Lille/CHU de Lille), dirigé par Bart Staels à l’institut Pasteur de Lille.
Source : M. Lebas et coll. Integrated single-cell RNA-seq analysis reveals mitochondrial calcium signaling as a modulator of endothelial-to-mesenchymal transition. Science Advances du 9 août 2024 ; Doi : 10.1126/sciadv.adp6182
Autrice : A. R.
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